引言

• 结直肠癌（CRC）是欧洲第二大常见癌症及全球主要死因
• 过去十年，转移性结直肠癌（mCRC）患者临床结局改善，中位总生存期约30个月
• 改善因素：临床诊断变化、全身治疗疗效提升、转移灶切除增加、“连续护理”策略及支持治疗整合

分子病理学与生物标志物

组织处理

• 固定推荐使用10%中性缓冲福尔马林，固定时间6 - 48小时
• 生物标志物检测切片应在分析前即时切割
• 微波增强固定需验证核酸和蛋白质质量

生物标志物检测标本选择

• 病理医生应筛选合适标本进行生物标志物分析
• 推荐在DNA提取前通过宏观解剖富集样本肿瘤细胞含量至＞50%

生物标志物检测组织选择

• 原发性肿瘤或肝转移组织可用于RAS突变检测
• 仅在原发性肿瘤或肝转移样本不可用时，可使用其他转移部位组织

生物标志物定义与验证

• 生物标志物可用于诊断、预测或预后
• 开发和验证需遵循严格规则

RAS检测

• RAS突变状态是mCRC患者EGFR抗体治疗的负面预测生物标志物
• 确诊mCRC时应进行RAS检测，使用EGFR靶向单克隆抗体治疗前检测为必需
• 建立样本运输网络，确保快速检测，周转时间≤7个工作日
• RAS分析应至少包括KRAS外显子2、3、4和NRAS外显子2、3、4

BRAF检测

• 评估肿瘤RAS突变状态时，应同时评估BRAF突变状态用于预后评估和临床试验筛选

MSI检测

• MSI检测可辅助临床遗传咨询
• MSI检测对mCRC患者免疫检查点抑制剂治疗有强预测价值

化疗敏感性或毒性生物标志物

• 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）
  • 是5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）和卡培他滨代谢分解的关键酶
  • 基因位点（DPYD）有多种基因突变，部分关键变异影响酶活性
  • 活性缺乏会导致5 - FU治疗的癌症患者出现严重药物相关毒性，是潜在毒性预测生物标志物
  • 检测方法有血浆中功能性二氢尿嘧啶/尿嘧啶比值、尿嘧啶呼气试验或DPYD*2突变检测
  • 部分缺乏者可调整5 - FU/卡培他滨剂量，完全缺乏者禁用氟嘧啶类药物
  • 5 - FU给药前常规不评估，有检测选项，严重5 - FU毒性患者再次用药前应检测
• UDP葡糖醛酸基转移酶1家族多肽A1（UGT1A1）
  • 参与葡糖醛酸化途径，负责胆红素和伊立替康活性代谢物SN - 38的葡糖醛酸化
  • 基因多态性与伊立替康毒性增加有关
  • UGT1A128变异与伊立替康治疗患者中性粒细胞减少和腹泻风险增加有关，美国食品药品监督管理局建议28/*28基因型患者降低伊立替康起始剂量
  • UGT1A1*6变异在亚洲人群更常见，也与伊立替康相关毒性有关
  • 日常实践中很少用作伊立替康毒性预测生物标志物，应关注胆红素水平
• 切除修复交叉互补组1（ERCC1）
  • 主要参与受损DNA的核苷酸切除修复，是去除肿瘤DNA中治疗性铂 - DNA加合物的主要机制
  • 检测方法有免疫组织化学（IHC）检测蛋白表达、逆转录 - 聚合酶链反应（RT - PCR）检测mRNA表达和DNA单核苷酸多态性（SNP）基因分型
  • 肺癌患者中高ERCC1水平是铂类治疗的阴性预测标志物，结直肠癌中高表达与预后不良和奥沙利铂治疗效果差相关
  • ERCC1 - C118T多态性可预测奥沙利铂治疗的临床结局
  • 目前不推荐用于奥沙利铂治疗决策，临床试验未证实其预测作用
• 胸苷酸合成酶（TS）
  • 是5 - FU的主要靶点，5 - FU抑制TS
  • 低TS表达水平与5 - FU更好反应和结肠癌患者生存改善相关
  • TS基因（TYMS）受启动子控制，TSER重复次数多导致TS表达和活性升高
  • TS活性和结直肠癌对5 - FU敏感性与TSER多态性相关，但需大规模随机研究证实

新兴生物标志物

• 包括HER2、MET和KRAS基因扩增、转化生长因子 - α（TGF - α）等配体、EGFR突变及HER3、PI3KCA和PTEN的改变/突变
• KRAS、NRAS和BRAF突变及HER2和MET扩增导致抗EGFR治疗原发性耐药，这些基因改变也与获得性耐药有关
• PIK3CA外显子20突变可能预测抗EGFR治疗耐药，但相关性不足以作为阴性预测标志物
• 无明确证据表明HER3过表达和突变、MET改变、KRAS扩增、EGFR突变或扩增与抗EGFR治疗耐药有关
• HER2激活突变或扩增可能介导部分患者对EGFR抗体耐药，HER2扩增可预测结直肠癌患者对曲妥珠单抗和拉帕替尼双靶向抑制治疗的反应
• CpG岛甲基化表型（CIMP）与结直肠癌预后不良独立相关，SRBC基因DNA高甲基化失活预测转移性结直肠癌患者无进展生存期缩短

新兴技术

• 循环肿瘤细胞（CTC）
  • 水平与转移性结直肠癌患者预后相关，但临床实用性未明确，不推荐常规评估
• 循环肿瘤DNA（ctDNA）
  • 是分子分析新工具，临床应用潜力大于CTC，目前用于指导治疗决策的实用性在临床试验中研究，不推荐常规使用
• 全基因组、全外显子组和全转录组分析
  • 应仅在研究环境中进行

分子分类

• 结直肠癌是异质性疾病，病理分期和基因表达特征未能准确预测疾病复发和预后
• 国际财团提出统一分类，定义四个亚型：CMS1（微卫星不稳定免疫型）、CMS2（经典型）、CMS3（代谢型）、CMS4（间充质型），为未来临床试验提供基础

局部消融治疗（LAT）及寡转移疾病（OMD）患者管理

• 多学科团队（MDT）和肿瘤委员会作用
  • 理想MDT应包括结直肠外科医生、肝胆/肺外科医生、病理学家、诊断放射科医生、放疗和医学肿瘤学家等
  • MDT讨论患者治疗方案可改善临床结局，需定义初始诊断检查和治疗重点，并根据治疗信息调整策略
  • 第一步判断患者初始可切除或不可切除转移性疾病及原发肿瘤切除状态，不可切除患者由治疗肿瘤学家和患者讨论治疗方案
• 寡转移疾病
  • 特征是疾病局限于少数部位和病灶，可采用LAT改善疾病控制和临床结局
  • 治疗策略基于能否完全消融肿瘤，可手术RO切除和/或LAT，单器官或少数器官转移有潜在治愈可能
  • 广泛OMD患者手术价值有争议，可考虑局部干预联合系统治疗
  • 不同部位OMD预后不同，与分子差异有关
• 肝脏转移和手术切除
  • 结直肠癌肝转移（CLM）治疗应尽可能完全切除，评估手术需考虑“肿瘤学”和“技术”标准
  • “技术”标准指能宏观完全切除且保留至少30%未来肝残余或肝体比>0.5
  • “肿瘤学”标准提供预后信息，部分患者新辅助化疗可能优于直接手术
• 影像学在可切除/不可切除疾病识别中的应用
  • 常用CT扫描进行结直肠癌原发分期和疾病监测，检测肝转移最佳方法是CT和MRI，也可交替使用肝脏超声（US）和CT
  • 小于10mm病灶，MRI更敏感，检测肝外转移和局部复发用CT和正电子发射断层扫描（PET）/CT
  • PET可提供额外信息，但目前无共识确定最受益人群，不推荐所有患者使用
• 可直接手术切除的肝转移
  • 目标是治愈，RO切除，影像学确定疾病性质和范围
  • 有利肿瘤学和手术标准患者，直接手术和围手术期化疗均可，无明确偏好
  • 预后不明或不佳患者，围手术期化疗是首选，方案为FOLFOX或CAPOX，不使用EGFR靶向单克隆抗体和贝伐珠单抗
  • 有利标准未接受围手术期化疗患者，无强证据支持辅助化疗，预后不良患者可能受益
• 不可切除CLM且有治愈目标
  • 有局限性肝和/或肺转移患者可考虑二次切除，系统治疗使不可切除转移灶可切除称为转化治疗
  • 评估可切除性在最佳治疗2个月和4个月后进行，使用贝伐珠单抗时放射科医生应关注治疗效果
  • 不建议部分姑息性切除转移灶，可使用RFA或SBRT辅助手术或替代切除，可切除肺转移灶RO切除可推荐
  • 同步转移患者无标准治疗，多数建议术前化疗

转化治疗

• 转化化疗引入临床实践，切除率与全身治疗反应相关，但受多种因素影响
• 部分试验评估转化化疗，CELIM试验中FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗技术上不可切除和/或≥5个肝转移灶患者，肿瘤缓解率62%，KRAS外显子2野生型患者达70%，33%患者进行R0切除
• 两项随机II期试验显示强化治疗可提高缓解率、R0切除率和改善预后
• 回顾性分析表明高缓解率方案有益且与高R0切除率相关，部分标准治疗方案可考虑
• 新指标早期肿瘤缩小（ETS）和缓解深度（DpR）可预测长期结局，术前化疗病理反应有预后信息但暂不能用于决策
• 推荐：潜在可切除患者，推荐高缓解率和/或大幅肿瘤缩小方案；RAS野生型患者，细胞毒性双联方案加抗EGFR抗体最佳，FOLFOXIRI加贝伐珠单抗或细胞毒性双联加贝伐珠单抗也可考虑；RAS突变患者，细胞毒性双联加贝伐珠单抗或FOLFOXIRI加贝伐珠单抗；定期重新评估患者，多数患者治疗12 - 16周达最大反应

不利/罕见部位转移及消融治疗作用

• 少病灶和特定部位转移患者属寡转移疾病（OMD），按标准治疗算法治疗
• 局部消融疗法如射频消融（RFA）、冷冻消融、精确放疗（SBRT）和化疗栓塞可行，选择取决于转移灶大小、位置、局部控制率、技术侵入性、非肿瘤相关预后因素、患者因素及当地经验等
• 推荐：虽前瞻性数据不足，合适患者可评估和采用该治疗策略

局部和消融治疗

局部消融治疗工具

• 不同工具使用的重要区分因素是能量类型，包括有大小限制的侵入性热消融、针对孤立病灶的适形放疗技术、化疗栓塞或钇标记微球的放射性栓塞

热消融

• 晚期肝转移癌因大小限制常无法用RFA，但CLOCC试验中RFA联合手术切除可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）
• RFA对结直肠癌肺转移有一定疗效，局部控制率较高，但目前数据无法确定手术或RFA哪种更优，多数证据支持手术

立体定向消融体部放疗

• 高适形低分割照射如SBRT、高剂量率（HDR）近距离放疗可实现高局部控制率，复发风险与肿瘤大小和剂量方案相关
• SBRT治疗肝转移数据增多，也用于不可切除内脏肺或肝转移患者，前瞻性试验将验证获益患者，其与全身治疗联合也需前瞻性研究
• 推荐：不可切除肝转移或OMD患者，可考虑热消融或高适形放疗技术；肺转移或OMD患者，切除受限可考虑消融高适形放疗或热消融；SBRT是不可手术或其他消融治疗的寡转移结直肠癌肝和肺转移患者的安全可行替代治疗；RFA可与手术联合以消除所有可见转移灶

化疗栓塞

• 结直肠癌肝转移化疗栓塞数据多为观察性系列，比较数据有限，多项载药颗粒试验正在进行

放射性栓塞

• 放射性栓塞（SIRT）通常将钇 - 90连接树脂或玻璃颗粒注入肝动脉，对化疗方案失败的肝转移患者可延长肿瘤进展时间
• SIRFLOX研究中SIRT联合化疗一线治疗未显示PFS总体获益，OS数据未出，放射性栓塞可能对肝局限疾病患者最有益，钇 - 90标记颗粒对潜在可切除但未来肝残余体积小的患者是较好选择
• 推荐：肝局限疾病且现有化疗方案失败患者，可考虑钇 - 90微球放射性栓塞；化疗栓塞也可作为治疗选择；早期治疗线的肝转移癌放射性栓塞（和化疗栓塞）可作为“巩固治疗”，但限于临床试验

细胞减灭术和热灌注化疗（HIPEC）

• 特定腹膜转移患者，在经验丰富的大容量中心进行完全细胞减灭术和HIPEC可延长生存期，疗效取决于腹膜播散程度，细胞减灭术对低容量腹膜疾病且无全身疾病证据患者尤其有效
• 推荐：经验丰富的HIPEC中心，可考虑对有限腹膜转移患者进行完全细胞减灭术和HIPEC
• 对于局限性腹膜转移患者，在有丰富 HIPEC 使用经验的中心可考虑进行完全细胞减灭术和 HIPEC

转移性疾病治疗

治疗目标和策略确定

• 确定治疗目标和策略对多模式治疗方法整合和全身治疗策略选择重要，相关因素包括肿瘤和疾病特征、患者相关因素、治疗相关因素
• 典型转移性结直肠癌患者经多学科团队（MDT）管理的“连续护理”可获约30个月OS，典型治疗序列包括一线诱导治疗、维持治疗、重新引入治疗、二线治疗、治疗间歇、三线治疗、可能的四线治疗、初始诱导或一线治疗再挑战、最佳支持治疗

治疗策略确定

• 综合检查评估患者，根据患者“适合”或“不适合”情况确定更强化或较不强化治疗方法，历史上“适合”患者分四组确定治疗策略
• 初始可切除转移疾病患者应立即切除或围手术期化疗，初始不可切除患者分两类：适合强化治疗以细胞减灭和转化为可切除疾病，或因临床威胁需快速减少肿瘤负荷；不需要强化治疗以控制疾病
• 了解RAS和BRAF突变状态可进一步细化治疗策略

一线全身治疗组合

• 生物制剂（靶向药物）适用于大多数患者的一线治疗，除非有禁忌证
• VEGF 抗体贝伐珠单抗应与以下药物联合使用
  • 细胞毒性双联方案 FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI
  • 细胞毒性三联方案 FOLFOXIRI（适用于选择的身体状况良好且有治疗意愿、以细胞减灭为目标的患者，以及潜在适用于有肿瘤 BRAF 突变的身体状况良好的患者）
  • 不能耐受积极治疗的患者使用氟嘧啶单药治疗
• EGFR 抗体应与以下药物联合使用
  • FOLFOX/FOLFIRI
  • 基于卡培他滨和大剂量 5 - FU 的方案不应与 EGFR 抗体联合使用
• 推荐：多数患者一线治疗可使用生物制剂；贝伐珠单抗与细胞毒性双联、三联方案或氟嘧啶单药联合；EGFR抗体与FOLFOX/FOLFIRI联合，不与卡培他滨和推注5 - FU方案联合；患者应尽可能接受所有细胞毒性药物和靶向治疗，最佳顺序待明确；目前无证据表明一类生物制剂优于另一类；目标是70% - 80%“适合”患者接受二线治疗，50% - 60%接受三线治疗

治疗中断与维持治疗

• 历史治疗模式：临床试验中常规让患者持续化疗直至疾病进展或出现不可接受毒性，但持续细胞毒性治疗（含奥沙利铂）有累积毒性风险。
• 中断与间歇治疗研究：多项临床试验研究了中断和/或间歇联合化疗/维持策略，如UK MRC CR06、GISCAD、OPTIMOX - 1等试验，结果显示这些方法为有反应或疾病稳定患者提供了有吸引力的治疗选择。
• 维持治疗概念完善：随机试验研究维持治疗阶段，数据显示氟嘧啶加贝伐珠单抗在无进展生存期方面活性最佳，有改善生存趋势；DREAM研究显示贝伐珠单抗加厄洛替尼维持策略有总生存期优势，但因研究规模小及厄洛替尼在mCRC中活性不足，未作为标准治疗。
• 维持治疗推荐
  • FOLFOX或CAPOX加贝伐珠单抗诱导治疗6周期CAPOX或8周期FOLFOX后可考虑维持治疗，最佳维持治疗为氟嘧啶加贝伐珠单抗，不推荐贝伐珠单抗单药治疗。
  • 接受FOLFIRI一线治疗，诱导治疗至少持续至肿瘤缩小或疾病稳定且治疗可耐受，个体化治疗需与患者讨论。
  • 接受FOLFOXIRI加减贝伐珠单抗初始治疗，可考虑氟嘧啶加贝伐珠单抗维持治疗；接受单药氟嘧啶（加贝伐珠单抗）初始治疗，应维持诱导治疗。
  • 接受 FOLFOX 或 CAPOX 加贝伐珠单抗为基础的诱导治疗的患者，在 CAPOX 治疗 6 个周期或 FOLFOX 治疗 8 个周期后可考虑维持治疗，最佳维持治疗方案是氟嘧啶（加贝伐珠单抗）的组合，不推荐贝伐珠单抗单药治疗
  • 接受 FOLFIRI 治疗的患者，只要肿瘤持续缩小且治疗可耐受，至少应继续诱导治疗
  • 接受 FOLFOXIRI 加或不加贝伐珠单抗初始治疗的患者，可考虑使用氟嘧啶加贝伐珠单抗作为维持治疗
  • 接受单药氟嘧啶（加贝伐珠单抗）初始治疗的患者，应维持诱导治疗。个体化并与患者讨论至关重要
  • 在影像学或出现症状进展的首发迹象时，必须重新引入初始诱导治疗或二线治疗。如果选择二线治疗，只要没有残留毒性，重新引入初始诱导治疗应是整个治疗策略的一部分

二线联合靶向治疗

• 二线治疗定义：一线化疗方案失败后更换化疗骨干方案的治疗，应提供给尽可能多患者，适用于身体状况良好、器官功能正常患者，取决于一线治疗选择。
• 化疗方案选择：一线5 - FU/亚叶酸钙失败后，能耐受者应换用含伊立替康或奥沙利铂联合化疗方案；一线FOLFIRI治疗后二线用FOLFOX，一线FOLFOX治疗后二线用含伊立替康方案（优选FOLFIRI）。
• 生物制剂使用
  • 一线未用贝伐珠单抗，二线可考虑使用；一线用贝伐珠单抗，二线可继续使用，或用阿柏西普或雷莫西尤单抗（联合FOLFIRI）。
  • RAS野生型疾病患者，未用过表皮生长因子受体（EGFR）抗体，二线可考虑EGFR抗体联合FOLFIRI/伊立替康治疗。
  • 一线含贝伐珠单抗方案进展快患者，可考虑阿柏西普或雷莫西尤单抗（联合FOLFIRI）；RAS野生型且未用抗EGFR治疗患者，可考虑EGFR抗体联合化疗。
  • 未使用过贝伐珠单抗的患者应考虑使用抗血管生成药物（贝伐珠单抗或阿柏西普）进行二线治疗
    • 阿柏西普的使用应限于与 FOLFIRI 联合用于含奥沙利铂方案进展的患者
  • 一线使用过贝伐珠单抗的患者应考虑以下治疗
    • 贝伐珠单抗后续延续策略
    • 一线使用奥沙利铂治疗的患者使用阿柏西普或雷莫西尤单抗（与 FOLFIRI 联合）
    • RAS 野生型（BRAF 野生型）疾病患者使用 EGFR 抗体与 FOLFIRI/伊立替康联合
    • EGFR 抗体在后续治疗线中的相对获益与二线治疗相似
    • 一线含贝伐珠单抗方案快速进展的患者应考虑使用阿柏西普或雷莫西尤单抗（仅与 FOLFIRI 联合），对于 RAS 野生型疾病且未接受过抗 EGFR 治疗的患者，可使用 EGFR 抗体治疗，最好与化疗联合

三线治疗

• 药物疗效
  • 西妥昔单抗和帕尼单抗对RAS野生型肿瘤三线/挽救治疗有效，单药活性相当；西妥昔单抗联合伊立替康对伊立替康耐药患者更有效。
  • 瑞戈非尼在两项III期试验中显示对经所有可用细胞毒性药物、贝伐珠单抗和EGFR抗体治疗患者有总生存期改善，可作为标准治疗，但有安全性担忧。
  • 曲氟尿苷/替匹嘧啶对难治性mCRC患者有效，生存期获益与瑞戈非尼相似，毒性有限，是潜在新选择。
• 治疗推荐
  • RAS和BRAF野生型且未用EGFR抗体患者，可考虑西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。
  • 伊立替康耐药患者，西妥昔单抗联合伊立替康更有效。
  • 一种EGFR抗体耐药，无明确证据使用另一种EGFR抗体。
  • 经氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗治疗及RAS野生型用EGFR抗体患者，推荐瑞戈非尼和曲氟尿苷/替匹嘧啶治疗。
  • RAS 野生型和 BRAF 野生型且之前未接受过 EGFR 抗体治疗的患者，应考虑西妥昔单抗或帕尼单抗治疗
    • 西妥昔单抗和帕尼单抗作为单药活性相当
    • 在伊立替康耐药患者中，西妥昔单抗与伊立替康联合比西妥昔单抗单药更有效
    • 如果患者对一种 EGFR 抗体耐药，没有明确证据支持使用另一种 EGFR 抗体
  • 对于接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗治疗的患者以及 RAS 野生型且使用过 EGFR 抗体的患者，推荐使用瑞戈非尼
    • 瑞戈非尼在总生存期方面优于安慰剂，但体弱患者存在毒性问题
  • 曲氟尿苷/ tipiracil 是接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗治疗的患者以及 RAS 野生型且使用过 EGFR 抗体的患者的新选择

治疗共识与算法

• 患者分类：根据临床“适合”或“不适合”及治疗目标对mCRC患者初始分类，存在中间“不适合但可能从治疗获益”类别，适合患者治疗决策需多学科团队（MDT）在肿瘤委员会会议上结合分子分析做出。
• 分子分析：初始诊断时进行全面肿瘤RAS突变状态（KRAS：外显子2、3和4；NRAS：外显子2、3和4）和BRAF突变状态分析，在验证实验室/检测中心进行，以助诊断和预后决策。
• 一线治疗分配
  • 可切除转移性疾病适合患者：根据手术评估、预后信息和手术考虑，可直接进行潜在治愈性手术或围手术期化疗（FOLFOX）。
  • 不可切除转移性疾病适合患者
    • 细胞减灭：RAS野生型患者，细胞毒性双联加EGFR抗体是首选；RAS突变型患者，细胞毒性双联加贝伐珠单抗或细胞毒性三联加贝伐珠单抗是首选；每2个月重新评估疾病状态，有肿瘤缩小证据可考虑手术或局部消融治疗，无反应则更换细胞毒性双联方案。
    • 疾病控制：推荐细胞毒性双联联合贝伐珠单抗或RAS野生型肿瘤患者用细胞毒性双联加EGFR抗体；每2 - 3个月重新评估疾病状态，有良好反应或疾病控制可考虑活性维持治疗（氟嘧啶加贝伐珠单抗）。

不同治疗目标的共识推荐

以“转化”细胞减灭和/或整合局部消融治疗为目标

• RAS 野生型疾病患者，细胞毒性双联方案加 EGFR 抗体应是首选治疗
• RAS 突变型疾病患者，细胞毒性双联方案加贝伐珠单抗或细胞毒性三联方案加贝伐珠单抗是首选方案
• 患者应每 2 个月重新评估疾病状态，以确保可切除患者不会过度治疗
• 如果在 2 个月的首次重新评估后有肿瘤缩小的证据，应推荐患者进行潜在的根治性手术或最合适的局部消融治疗策略，以消除所有疾病证据（即 R0 切除，无疾病证据）

以疾病控制为目标

• 推荐这些患者使用细胞毒性双联方案联合贝伐珠单抗，或 RAS 野生型肿瘤患者使用细胞毒性双联方案加 EGFR 抗体
• 患者应每 2 - 3 个月重新评估疾病状态
• 治疗反应良好或至少疾病得到控制的患者，应考虑积极的维持治疗。如果患者开始使用细胞毒性双联方案加贝伐珠单抗，氟嘧啶加贝伐珠单抗是首选方案
• 有疾病进展证据的患者应继续进行二线治疗
• 毒性也可能需要改为二线治疗

特殊患者群体治疗

不适合治疗的患者

• 评估为不适合任何治疗的 mCRC 患者应接受最佳支持治疗
• 其他不适合但可能适合治疗的患者，治疗选择应根据医生经验，潜在治疗方案包括卡培他滨加贝伐珠单抗或降低剂量的细胞毒性双联方案。对于 RAS 野生型且担心可能接受最后一线治疗的不适合患者，可考虑抗 EGFR 治疗

老年患者

• 身体状况良好的老年患者应接受全身联合化疗加靶向药物治疗，因为他们与年轻患者获益相同
• 不适合标准联合化疗（有或无靶向药物）的老年患者，包括卡培他滨加贝伐珠单抗或降低剂量的氟嘧啶加奥沙利铂或伊立替康等强度较低的治疗是合适的一线选择

推荐意见

• 化疗敏感性或毒性生物标志物
  • DPD检测在5 - FU给药前是选项但不常规推荐
  • UGT1A1表型检测是选项，怀疑缺乏或计划伊立替康剂量>180mg/㎡时进行
  • ERCC1表达不推荐用于奥沙利铂治疗决策，但可纳入临床试验
  • TS活性和TSER基因分型不推荐用于临床实践
• 新兴生物标志物
  • 不推荐在临床试验外常规检测PIK3CA外显子20突变、PTEN缺失、EGFR配体水平、EGFR蛋白表达、EGFR扩增和拷贝数及胞外域突变、HER2扩增或激活突变、HER3和MET受体过表达
• 新兴技术
  • CTC评估临床实用性不明确，不推荐
  • ctDNA液体活检指导治疗决策在临床试验中研究，不推荐常规使用
  • 全基因组、全外显子组和全转录组分析仅在研究环境进行
• 寡转移疾病
  • 系统治疗是标准治疗，除单/少数肝或肺病灶患者外为初始治疗策略
  • 根据疾病定位、治疗目标、治疗相关发病率和患者因素选择最佳局部治疗
• 影像学
  • 先进行腹部/盆腔和胸部CT扫描，有疑问时根据转移部位选择US、MRI或PET/CT扫描
  • 采用逐步成像方法，而非对所有患者使用所有成像方式
• 围手术期治疗
  • 切除技术标准和预后考虑决定是否需要系统围手术期治疗
  • 可切除且预后有利患者，围手术期治疗可能不必要，可直接切除
  • 可切除但预后不明或不佳患者，应给予围手术期联合化疗
  • 可切除患者因预后原因进行围手术期治疗时，不使用靶向药物
  • 预后和可切除标准不明确时，应考虑围手术期治疗
  • 有利标准未接受围手术期化疗患者，无强证据支持辅助化疗，预后不良患者可能受益，未接受过化疗患者推荐FOLFOX或CAPOX辅助治疗，决策应考虑患者特征和偏好

药物治疗相关研究

• PD - 1 阻断在错配修复缺陷肿瘤中的应用
• 化疗反应和毒性的预测因素：药物基因组学
• DPYD 变异预测氟嘧啶相关严重毒性的临床相关性
• 伊立替康药物基因组学
• UGT1A1 重要药物基因信息总结
• 伊立替康处方信息
• ERCC1 在非小细胞肺癌铂类化疗中的风险分层作用
• ERCC1 指导肺癌化疗的前瞻性随机试验
• ERCC1 C118T 多态性预测结直肠癌患者奥沙利铂化疗临床结局
• 奥沙利铂暴露后 ERCC1 诱导与结直肠癌细胞系 KRAS 突变状态的关系
• 胸苷酸合成酶诱导作为 5 - 氟尿嘧啶耐药机制
• UGT1A1*28 基因型与伊立替康诱导的中性粒细胞减少症：剂量的影响
• 结直肠癌抗 EGFR 治疗耐药：从异质性到趋同进化
• 结直肠癌西妥昔单抗和帕尼单抗耐药的分子机制
• 全基因组血浆 DNA 测序识别结直肠癌抗 EGFR 治疗下的基因组变化
• ERBB2 信号激活导致西妥昔单抗耐药

分子标志物与治疗反应

• HER2 作为西妥昔单抗耐药结直肠癌的有效治疗靶点
• 帕尼单抗联合 FOLFOX4 一线治疗转移性结直肠癌的随机 III 期试验
• FIRE - 3 研究中 KRAS/NRAS 和 BRAF 突变分析
• 结直肠癌 KRAS 基因扩增对 EGFR 靶向治疗反应的影响
• 结直肠癌 KRAS、BRAF 和 NRAS 突变频率
• 结直肠癌 PIK3CA 突变作为潜在预测生物标志物的发现
• PIK3CA 突变/PTEN 表达状态预测结直肠癌细胞对西妥昔单抗的反应
• PIK3CA、BRAF 和 PTEN 状态与晚期结直肠癌西妥昔单抗治疗获益的关系
• PIK3CA 突变不是转移性结直肠癌西妥昔单抗耐药的主要决定因素
• 结直肠癌 PIK3CA 突变与 EGFR 靶向单克隆抗体临床耐药相关
• BRAF、KRAS 和 PI3KCA 突变联合致癌通路特征改善结直肠癌分类和西妥昔单抗治疗预测
• KRAS 突变与结直肠癌抗 EGFR 治疗获得性耐药的出现
• PTEN、BRAF 和 EGFR 状态在野生型 KRAS 转移性结肠癌西妥昔单抗治疗获益中的作用

其他相关研究

• HER2 激活突变作为结直肠癌治疗靶点
• 曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗 HER2 扩增转移性结直肠癌患者的 HERACLES 试验
• 结直肠癌患者 CpG 岛甲基化表型的预后价值
• 结直肠癌中 BRCA1 相互作用蛋白 SRBC 表观遗传失活与奥沙利铂耐药
• 转移性结直肠癌循环肿瘤细胞与肿瘤反应、无进展生存期和总生存期的关系
• 液体活检：循环肿瘤 DNA 基因分型
• 血液中游离肿瘤 DNA 基因分型检测残留疾病和耐药性
• 结直肠癌中表皮生长因子受体胞外域突变导致西妥昔单抗耐药的鉴定
• 实体瘤患者循环游离 DNA 体细胞突变检测的现状和未来潜力
• 早期和晚期人类恶性肿瘤中循环肿瘤 DNA 的检测
• 分析循环肿瘤 DNA 监测转移性乳腺癌
• 通过循环游离肿瘤 DNA 从头突变分析捕获肿瘤内遗传异质性
• 结直肠癌靶向 EGFR 阻断获得性耐药的分子进化
• 通过血浆 DNA 靶向深度测序非侵入性鉴定和监测癌症突变
• 血浆或血清中循环游离 DNA 作为致癌生物标志物的实际应用和生物学意义
• 外周血检测转移性乳腺癌肿瘤 PIK3CA 状态
• 通过血浆 DNA 测序非侵入性分析癌症治疗获得性耐药
• 一种超灵敏的循环肿瘤 DNA 定量方法
• 非小细胞肺癌循环肿瘤细胞和循环肿瘤 DNA 的评估：帕妥珠单抗和厄洛替尼 II 期临床试验中的临床终点关联
• 无细胞核酸作为癌症患者生物标志物
• 多重微滴数字 PCR 检测结直肠癌患者血浆循环 DNA 中 KRAS 突变
• 定量检测肺腺癌循环肿瘤 DNA 中 EGFR 突变
• 循环肿瘤 DNA 检测 KRAS 和 BRAF 突变的临床验证
• 微小 RNA 分子模型预测结直肠癌治疗
• CAPRI - GOIM 试验：根据下一代测序扩展基因突变状态评估 FOLFIRI 加西妥昔单抗的临床活性
• 结肠癌基因表达分类为分子亚型：特征、验证和预后价值
• 结直肠癌共识分子亚型
• 适应癌症护理技术和组织创新的多学科团队模式
• 结直肠癌肿瘤委员会会议决策：前瞻性观察评估结果
• 基于多学科团队重组癌症服务是否值得：多学科团队目标、组织及其对患者结局影响的系统评价
• 结直肠癌寡转移肝疾病的最佳治疗方法

转移相关研究

• 转移性结直肠癌初始单部位转移患者的生存差异
• 转移性结直肠癌“观察等待”策略的再思考
• BRAF 突变预测转移性结直肠癌肝转移切除术后预后不良
• 结直肠癌肝和肺转移及其匹配原发肿瘤中胸苷酸合成酶的表达
• 结直肠癌肝转移的肿瘤外科治疗多学科国际共识
• 更安全的肝脏手术和部分肝移植策略
• 化疗相关肝毒性与结直肠癌肝转移手术
• 肝局限性 IV 期结直肠癌肿瘤外科治疗的争议
• 结直肠癌肝转移切除术后生存：预后因素回顾和荟萃分析
• 肝切除治疗结直肠癌肝转移后复发预测临床评分
• 影像学检查诊断结直肠癌肝转移的性能
• 超声造影与 CT、MRI 对肝脏局灶性病变的特征性诊断
• CT、MR 成像、FDG PET 和/或 FDG PET/CT 诊断结直肠癌肝转移的荟萃分析
• 钆塞酸二钠增强 MRI 与常规 MRI 或 CT 在结直肠癌肝转移分期中的随机多中心试验
• FDG - PET/CT 序列监测转移性结直肠癌化疗早期结局预测
• 安大略临床肿瘤学组评估 FDG PET/CT 在可切除结直肠腺癌肝转移中的随机对照试验
• FDG - PET/CT 对结直肠癌分期和治疗策略的临床影响
• (18)F - FDG PET 和 PET/CT 在结直肠癌肝转移诊断准确性和管理影响的荟萃分析和系统评价
• 结直肠癌肝转移切除术后 10 年实际生存定义为治愈
• 围手术期 FOLFOX4 化疗联合手术与单纯手术治疗可切除结直肠癌肝转移的长期结果
• 围手术期 FOLFOX4 化疗联合手术与单纯手术治疗可切除结直肠癌肝转移的随机对照试验
• 可切除结直肠癌肝转移患者全身化疗加或不加西妥昔单抗的 New EPOC 随机对照试验
• 结直肠癌肝转移潜在根治性切除术后辅助化疗的两项随机试验汇总分析
• 肝动脉灌注氟尿苷和地塞米松联合全身奥沙利铂、5 - 氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗结直肠癌肝转移切除术后的 I 期试验
• 化疗降期后不可切除结直肠癌肝转移的挽救手术：长期生存预测模型
• 术前化疗类型和方式对结直肠癌肝转移切除结局的影响
• 贝伐珠单抗治疗结直肠癌肝转移患者 CT 形态学标准与病理反应和生存的关系
• 围手术期化疗对单发、异时性结直肠癌肝转移是否有用
• 结直肠癌肝转移治疗中手术、化疗和靶向药物联合的专家建议
• 肝切除术前化疗是否增加转移性结直肠癌治愈潜力的欧洲结直肠癌转移治疗组报告
• 欧洲结直肠癌肝转移治疗共识
• 不可切除结直肠癌肝转移新辅助治疗：肿瘤反应与切除率的相关性
• 西妥昔单抗新辅助化疗后结直肠癌肝转移肿瘤反应和二次切除率的 CELIM 随机 II 期试验
• 西妥昔单抗联合化疗治疗 KRAS 野生型不可切除结直肠癌肝局限性转移的随机对照试验
• 贝伐珠单抗联合 mFOLFOX - 6 或 FOLFOXIRI 治疗初始不可切除结直肠癌肝转移的 OLIVIA 多国随机 II 期试验
• 贝伐珠单抗联合 FOLFOXIRI 一线治疗转移性结直肠癌的 II 期试验
• 多学科概念下 FOLFOX/西妥昔单抗或 FOLFIRI/西妥昔单抗治疗初始不可切除结直肠癌肝转移患者的生存情况
• FOLFOXIRI 与 FOLFIRI 一线治疗转移性结直肠癌的 III 期试验
• FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗初始治疗转移性结直肠癌
• PRIME 研究：帕尼单抗联合 FOLFOX4 一线治疗转移性结直肠癌的最终结果
• 一线化疗加贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌患者的根治性手术：First BEAT 和随机 III 期 NO16966 试验
• CALGB/SWOG 80405 试验：KRAS 野生型未治疗转移性结直肠癌患者 FOLFIRI 或 mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗的 III 期试验
• 西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌早期肿瘤缩小预测长期结局
• 验证转移性结直肠癌患者初始肿瘤大小变化的预后相关性
• 改进转移性结直肠癌患者个体预后的早期预测：肿瘤缩小与无进展生存期和总生存期体积数据的联合建模
• 西妥昔单抗治疗化疗难治性转移性结直肠癌第 6 周肿瘤大小放射学减小预测结局
• 一线化疗加贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌患者早期肿瘤缩小和反应深度预测长期结局
• FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌
• FOLFOXIRI/贝伐珠单抗与 FOLFIRI/贝伐珠单抗一线治疗不可切除转移性结直肠癌的 III 期 TRIBE 试验结果
• FIRE - 3 研究最终 RAS 可评估人群中客观反应、早期肿瘤缩小和反应深度的独立放射学评估
• 改良 FOLFOX6 联合帕尼单抗或贝伐珠单抗一线治疗 RAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌

局部转移治疗

• 立体定向体部放疗治疗不可切除内脏肺或肝寡转移瘤
• 结直肠癌肝转移动脉内灌注伊立替康载药微球与静脉治疗对比
• 钇 - 90 树脂微球放射性栓塞治疗肝转移结直肠癌
• 右肝放射性栓塞后左肝肥大情况

腹膜转移治疗

• 细胞减灭术联合围手术期腹腔内化疗治疗结直肠癌腹膜转移的系统评价和荟萃分析
• 结直肠癌腹膜转移的管理现状
• 完全细胞减灭术联合腹腔内热化疗治疗结直肠癌腹膜转移
• 基于腹膜癌指数和小肠受累情况选择细胞减灭术联合 HIPEC 的标准
• 美国腹膜表面恶性肿瘤学会关于结直肠癌患者热灌注化疗的共识指南
• 美国腹膜表面恶性肿瘤学会对丝裂霉素 C 与奥沙利铂 HIPEC 的评估

一线治疗

化疗方案对比

• 亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合或不联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌
• 伊立替康和高剂量氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗转移性结直肠癌
• 不同剂量亚叶酸钙和氟尿嘧啶方案治疗晚期结直肠癌
• 口服卡培他滨与静脉注射 5 - 氟尿嘧啶和亚叶酸钙对比
• 卡培他滨联合奥沙利铂与氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂对比
• 伊立替康联合不同氟嘧啶类药物治疗转移性结直肠癌
• 伊立替康联合不同方案治疗转移性结直肠癌
• 卡培他滨/伊立替康或卡培他滨/奥沙利铂联合贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌
• 西妥昔单抗联合卡培他滨和伊立替康与西妥昔单抗联合卡培他滨和奥沙利铂对比

联合靶向治疗

• 贝伐珠单抗联合伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗转移性结直肠癌
• 贝伐珠单抗联合奥沙利铂为基础的化疗治疗转移性结直肠癌
• FOLFOXIRI 与 FOLFIRI 治疗转移性结直肠癌对比
• 贝伐珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药治疗老年转移性结直肠癌对比
• 贝伐珠单抗对转移性结直肠癌患者生存的影响
• 卡培他滨、贝伐珠单抗和丝裂霉素治疗转移性结直肠癌
• 贝伐珠单抗联合标准化疗治疗转移性结直肠癌
• CAPIRI 联合贝伐珠单抗与 FOLFIRI 联合贝伐珠单抗治疗不可切除/转移性结直肠癌对比
• mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗与 FOLFIRI 联合贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌对比
• 贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的临床结局
• 贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌的安全性和有效性

治疗策略相关

• 晚期结直肠癌患者生存与化疗药物可用性的关系
• 晚期结直肠癌患者总体生存与化疗方案的关系
• FIRE - 3 研究中客观缓解、早期肿瘤缩小和缓解深度的独立放射学评估
• CALGB/SWOG 80405 研究：伊立替康/5 - FU/亚叶酸钙或奥沙利铂/5 - FU/亚叶酸钙联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌
• 间歇性和连续性姑息化疗治疗晚期结直肠癌对比
• 间歇性与连续性化疗治疗晚期结直肠癌对比
• OPTIMOX1 研究：FOLFOX4 或 FOLFOX7 间歇性使用奥沙利铂治疗晚期结直肠癌
• MRC COIN 试验：间歇性与连续性奥沙利铂和氟嘧啶联合化疗治疗晚期结直肠癌
• GERCOR OPTIMOX2 研究：不可切除转移性结直肠癌化疗停药可行性
• GERCOR DREAM（OPTIMOX3）研究：贝伐珠单抗联合或不联合厄洛替尼维持治疗转移性结直肠癌
• MACRO TTD 研究：一线 XELOX 联合贝伐珠单抗后维持治疗方案对比

维持治疗

• AIO 0207 研究：一线奥沙利铂联合氟嘧啶和贝伐珠单抗后维持治疗策略
• SAKK 41/06 研究：一线化疗联合贝伐珠单抗后贝伐珠单抗继续使用与否对比
• CAIRO3 研究：卡培他滨和贝伐珠单抗维持治疗转移性结直肠癌
• COIN - B 研究：间歇性化疗联合间歇性或连续性西妥昔单抗治疗 KRAS 野生型晚期结直肠癌
• 北欧 ACT 试验：贝伐珠单抗单药或联合厄洛替尼维持治疗转移性结直肠癌
• 一线 FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗后氟嘧啶和贝伐珠单抗维持治疗分子未选择的转移性结直肠癌
• MACRO - 2 试验：一线 mFOLFOX 联合西妥昔单抗后维持治疗方案

二线治疗

• 伊立替康联合支持治疗与支持治疗单药治疗氟尿嘧啶治疗失败的转移性结直肠癌对比
• 三种二线治疗方案治疗转移性结直肠癌的抗肿瘤活性对比
• 伊立替康与持续输注氟尿嘧啶治疗氟尿嘧啶治疗失败的转移性结直肠癌对比
• 奥沙利铂联合伊立替康与伊立替康单药治疗单药氟嘧啶治疗后的转移性结直肠癌对比
• 卡培他滨、伊立替康和奥沙利铂序贯与联合化疗治疗晚期结直肠癌对比
• MRC FOCUS 研究：不同序贯和联合化疗策略治疗预后不良的晚期结直肠癌
• FOLFIRI 序贯 FOLFOX6 或相反顺序治疗晚期结直肠癌
• 贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗既往治疗过的转移性结直肠癌
• 贝伐珠单抗在转移性结直肠癌首次进展后继续使用
• FOLFIRI + 贝伐珠单抗作为奥沙利铂预处理后的转移性结直肠癌二线治疗
• 贝伐珠单抗联合 FOLFIRI 或 FOLFOX 治疗化疗难治性转移性结直肠癌
• 贝伐珠单抗在一线治疗进展后继续或重新引入治疗转移性结直肠癌
• 阿柏西普联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康治疗既往奥沙利铂方案治疗过的转移性结直肠癌
• 阿柏西普与安慰剂联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康治疗既往治疗过的转移性结直肠癌的亚组分析
• 雷莫西尤单抗与安慰剂联合二线 FOLFIRI 治疗一线含贝伐珠单抗、奥沙利铂和氟嘧啶方案治疗进展的转移性结直肠癌
• 西妥昔单抗联合伊立替康治疗氟嘧啶和奥沙利铂治疗失败的转移性结直肠癌
• 两种不同二线/三线治疗顺序治疗 K - RAS 野生型转移性结直肠癌对比
• SPIRITT 研究：帕尼单抗联合 FOLFIRI 与贝伐珠单抗联合 FOLFIRI 作为二线治疗不可切除野生型 KRAS 转移性结直肠癌
• 西妥昔单抗单药和西妥昔单抗联合伊立替康治疗伊立替康难治性转移性结直肠癌
• 贝伐珠单抗联合化疗作为化疗难治性转移性结直肠癌的挽救治疗
• 帕尼单抗单药治疗既往治疗过的转移性结直肠癌
• 帕尼单抗与西妥昔单抗治疗化疗难治性野生型 KRAS 外显子 2 转移性结直肠癌对比

三线及后续治疗

• 瑞戈非尼单药治疗既往治疗过的转移性结直肠癌
• 瑞戈非尼联合最佳支持治疗与安慰剂联合最佳支持治疗亚洲既往治疗过的转移性结直肠癌
• TAS - 102 治疗难治性转移性结直肠癌
• TAS - 102 单药治疗预处理后的转移性结直肠癌

老年患者治疗

• 国际老年肿瘤学会关于老年结直肠癌患者治疗的共识建议

新辅助治疗

• 贝伐珠单抗、卡培他滨和奥沙利铂作为潜在可治愈转移性结直肠癌的新辅助治疗
• 西妥昔单抗联合时间调节伊立替康、5 - 氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂作为结直肠癌肝转移的新辅助化疗
• 卡培他滨、奥沙利铂联合贝伐珠单抗作为高风险仅肝转移结直肠癌患者围手术期治疗